Der Vortrag war eines der „Highlights“ von ASH 2013!

Blutgerinnungshemmer

Univ. Prof. Dr. Sabine Eichinger

Um die plasmatische Gerinnung zu hemmen, stehen indirekt (über Antithrombin wirksame) und direkt wirkende Substanzen zur Verfügung. In beiden Gruppen gibt es jeweils Vertreter, die oral oder parenteral verabreicht werden. Prinzipiell werden parenterale Substanzen für Kurzeitindikationen (Thromboembolieprophylaxe, Akutbehandlung der venösen Thromboembolie) und orale Substanzen für die Langzeitantikoagulation (Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern, Sekundärprophylaxe der venösen Thromboembolie) verwendet.

In der Gruppe der Heparine hat niedermolekulares Heparin dem unfraktionierten Heparin in Österreich den Rang abgelaufen. Durch die synthetische Herstellung des gerinnungswirksamen Pentasaccharids des Heparins wurde Fondaparinux (Arixtra entwickelt, das als Alternative zu niedermolekularem Heparin gegeben werden kann und wie dieses subkutan verabreicht wird.

Aus der Gruppe der oralen Gerinnungshemmer sind in erster Linie die Vitamin-K-Antagonisten zu erwähnen. Die Behandlung bedingt eine Hemmung der Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X und dadurch eine verminderte Gerinnbarkeit des Blutes. Die Wirkung von Vitamin K-Antagonisten ist indirekt und unspezifisch und wird durch viele Faktoren (Lebersyntheseleistung, Alter des Patienten, genetisches Profil, Ernährung, Begleiterkrankungen, Medikamente) beeinflusst. Aufgrund der unterschiedlichen und sich ändernden Empfindlichkeit sowie des engen therapeutischen Fensters muss die Dosierung individuell erfolgen und die Intensität der Gerinnungshemmung intensiv (mit Hilfe der „International Normalized Ratio“ = INR) überwacht werden. Die häufigen Kontrollen sind personal- und kostenintensiv und für die Patienten oft sehr belastend. Nicht zuletzt führt dies zu einer schlechten Adhärenz und ist auch einer der Gründe, warum viele Patienten, die einer gerinnungshemmenden Therapie bedürfen, diese trotzdem nicht erhalten.

Die neuen oralen Antikoagulantien wurden als Alternative zu Vitamin K- Antagonisten entwickelt. Im Gegensatz zu diesen haben die neuen oralen Antikoagulantien eine gut vorhersagbare Dosis-Wirkungsbeziehung und müssen deshalb nicht routinemäßig mit Gerinnungstests überwacht werden. Pradaxa (Dabigatran) ist direkt und selektiv gegen den Faktor IIa gerichtet. Alle anderen derzeit zur Verfügung stehenden neuen oralen Antikoagulantien sind gegen den Faktor Xa gerichtet [Xarelto (Rivaroxaban), Eliquis (Apixaban)]. Gemeinsam ist sämtlichen neuen Substanzen eine kurze Halbwertszeit, die eine präoperative Überbrückungstherapie mit Heparin hinfällig macht. Die kurze Halbwertszeit ist auch ein wichtiger Aspekt im Management von Blutungskomplikationen und im Fall von nicht elektiven Eingriffen. Im Gegensatz zu den Vitamin K Antagonisten werden neue orale Antikoagulantien über die Niere ausgeschieden. Die renale Eliminationsrate ist bei Dabigatran am höchsten und bedingt eine Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion des Patienten. Eine Dosismodifikation ist allerdings auch bei den anderen neuen oralen Antikoagulantien erforderlich, sodass auch bei diesen die Nierenfunktion stets beachtet werden muss. Ein spezifisches Antidot steht für keines der neuen geinnungshemmenden Medikamente zur Verfügung.

Gender differences in hemostasis

Sabine Eichinger, MD

Men and women differ with regard to coagulation factor activity, coagulation inhibitor activity as well as coagulation activation markers (1). In particular, women are subject to specific hormonal changes which may influence factors relevant for thrombosis and hemostasis. During reproductive age the menstrual cycle or pregnancy may alter the pro- and anticoagulant as well the fibrinolytic system, while after menopause age-related aspects contribute to changes in the hemostatic system. At all ages female hormone intake including use of hormone contraceptives or hormone replacement therapy substantially influences on the coagulation system.

During menstrual cycle, most of the studies did not find cyclic variations in VWF, FVIII, FXI, FXIII, fibrinolytic factors and fibrinogen (2). However, in studies where these variables showed any variation, they reached the lowest levels during menstrual and early follicular phase, especially for VWF, FVIII and platelet function tests. Thus, the optimal timing for haemostatic testing during menstrual cycle seems to be menstrual and early follicular phase. Normal pregnancy is associated with alterations of the hemostatic system towards a hypercoagulable state. Elevated markers of coagulation and fibrinolytic system activation, such as D-Dimer, indicate increased thrombin activity and increased fibrinolysis following fibrin formation throughout pregnancy. Overall, during pregnancy the balance between pro- and anticoagulant forces seems to be altered in favour of a prothrombotic state, most likely to decrease the bleeding complications in connection with delivery. This is reflected by various alterations of the hemostatic system which are seen during normal pregnancy. While the levels of factors V, VII, VIII, IX, X, XII and von Willebrand antigen increase, protein S, factor XI and platelets tend to decrease throughout pregnancy (3). In addition, molecular markers of hemostatic system activation increase during pregnancy indicating an increased fibrin generation and an increased fibrinolytic activity. We have demonstrated that even an uncomplicated pregnancy is accompanied by a substantial hemostatic system activation as indicated by increasing markers of coagulation activation, such as prothrombin fragment F1+2 and D-Dimer (4).

Menopause is accompanied by processes of physiological aging which is associated with increased plasma levels of many proteins of blood coagulation, alterations of platelets and fibrinolysis impairment (5). Hormone replacement therapy increases coagulation activity and fibrinolysis (6). Noteworthy, the coagulation activating effects including acquired activated protein C resistance of estrogens are dependent on the route of administration with no or less effects seen with transdermal estrogens (7). Data on potential differential effects of progestagens on the hemostastic system are conflicting.

Hormone contraceptive use is associated with a procoagulant state caused by changes in the levels of coagulation factors, levels of anticoagulant proteins, such as protein S and tissue factor pathway inhibitor as well as fibrinolytic parameters (8). The effects differ between types of hormone contraceptives and are dependent on the dose of estrogen and the progestagen component in the pill.

References:

1. Lowe GD, Rumley A, Woodward M, Morrison CE, Philippou H, Lane DA, Tunstall-Pedoe H. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: the Third Glasgow MONICA Survey. I. Illustrative reference ranges by age, sex and hormone use. Br J Haematol 1997;97:775-84.

2. Knol HM, Kemperman RF, Kluin-Nelemans HC, Mulder AB, Meijer K.

Haemostatic variables during normal menstrual cycle. A systematic review. Thromb Haemost 2012;107:22-9.

3. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost 2003;29:125-30.

4. Eichinger S, Weltermann A, Philipp K, et al. Prospective evaluation of hemostatic system activation and thrombin potential in healthy pregnant women with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1999;82:1232-6.

5. Bucciarelli P, Mannucci PM. The hemostatic system through aging and menopause. Climacteric 2009;12 Suppl 1:47-51.

6. Teede HJ, McGrath BP, Smolich JJ, Malan E, Kotsopoulos D, Liang YL, Peverill RE. Postmenopausal hormone replacement therapy increases coagulation activity and fibrinolysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1404 –1409.

7. Oger E, Alhenc-Gelas M, Lacut K, Blouch MT, Roudaut N, Kerlan V,

Collet M, Abgrall JF, Aiach M, Scarabin PY, Mottier D. Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1671–1676.

8. van Hylckama Vlieg A, Middeldorp S. Hormone therapies and venous thromboembolism: where are we now? J Thromb Haemost 2011;9:257-66.